普思生物——经典名方研究先行者（下）
——普思生物在中药经典名方的研究
一、经典名方特点和优势
1、目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色及优势；
2、古代医籍中有较多记载及医案证据，现代文献中有较多临床及实验研究报道，得到中医临床进一步凝练、达成专家共识；
3、处方中不含现行药典收载的毒性药材，不含十八反、十九畏等配伍禁忌，给药途径与古代医籍一致，安全性高；
4、对原料药材采用经依法加工炮制的中药饮片为原料，从源头控制产品质量；
5、以标准煎液为对照，物质基础与传统汤剂基本保持一致，同时能克服汤剂煎煮费时、携带不便、不宜储存等缺点；
6、采用现代工艺技术和质量控制技术进行提取、浓缩、干燥、制粒技术制成颗粒适宜型，质量可控，用药安全；
7、可仅提供非临床安全性研究资料，免做临床试验，直接申报生产，可为企业节约大量的时间和资金成本。
二、经典名方研发关键点
1、处方及药材考证
经典名方要求严格遵从原方处方组成、剂量、煎煮方法等，由于经方中药物计量单位十分复杂，加上各朝代度量衡制度变化，剂量成为摆在研究者面前第一道难关，目前国家尚未对不同朝代的度量衡进行统一换算，需要深入考证；考证不是简单文献调研，而是要求企业在对方剂来源、方解、衍变、用药历史以及治疗法则等内容基础上寻求新东西，在“遵古”中求新。需要明确的是，处方中药材本草考证、产地变迁、炮制工艺、处方配伍、用法用量等方面都将作为后续制剂开发的直接依据。
2、药材研究
药材研究内容主要包括：基原鉴定、资源评估、质量评价以及饮片炮制等四个方面。药材是经典名方“物质基准”及制剂原料来源，是关乎产品质量关键因素，因此，其产地、基原、市场供求以及质量控制等信息着实重要，尤其是在品种中涉及到濒危、贵细或基原复杂等药味时，必须予以高度重视。质量评价在针对传统定性定量指标之外，要从种子种苗、产地加工、采收、植物生长素及药肥施用等方面建立评价指标，适当增加农残、重金属和有害元素、真菌毒素等检测项目，以确保所用药材高品质。
3、药材炮制研究
由于药材炮制历代医籍记载情况有所不同，甚至文献资料缺失，经典名方生产用所有饮片炮制工艺难以统一，由生产企业自行炮制，制成与古代医籍原方记载保持一致且符合现代应用标准的饮片。
4、质量体系及制备工艺研究
经典名方制剂开发重在工艺和质量，关乎到产品和原方一致性，同时对于过程整体把控作出了更高要求。
经典名方制剂应与物质基准作对比研究，充分考虑在药材来源、饮片炮制、对应实物生产工艺、制剂生产及使用等各个环节影响质量因素，加强专属性鉴别和多成份、整体质量控制，充分反映现阶段药品质量控制先进水平和质量源于设计理念；复方制剂研究过程中，申报单位要系统开展药材、饮片、中间体、“经典名方物质基准”所对应实物及制剂质量研究，综合考虑其相关性，并确定关键质量属性，据此建立相应质量评价指标和评价方法，确定科学合理的药品标准。
按照与传统工艺基本一致方法制成物质基准，以物质基准对应实物为对照，采用现代制备工艺制备出与对应实物质量一致制剂，需要研究者采用合适的方法对经典名方制剂与传统汤剂做系统研究。
在注册管理规定中很明确的内容有两条
（1）制备方法与古代医籍记载基本一致；
（2）除汤剂可制成颗粒剂外，剂型应当与古代医籍记载一致；
为减少患者服用量，研究时需采用适宜的制粒方式，加入最少辅料制备成稳定制剂形式。
5、非临床安全性研究
虽然经典名方目录遴选已经对于部分“剧毒”“大毒”及经现代毒理学证明有毒性药材进行了限制，但由于免除了临床试验要求，因此在非临床安全性方面势必会要求更高。注册规定中明确要求，必须在具有GLP资质实验室中进行，且严格按照GLP规范执行，包括给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验等，这些内容将披露于药品说明书。因此，在研发过程中应给予高度重视，不仅在于注册申报资料要求，更重要的是保障用药安全性。
三、经典名方物质基准一致性评价
“经典名方物质基准”是指以古代医籍中记载古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质，除成型工艺外，其余制备方法应与古代医籍记载基本一致。
“经典名方物质基准”作为经典名方制剂药用物质确定基准，是桥接经典名方传统制法与现代工业生产工艺的对照物质，是二者间基本一致性评价标杆。
四、经典名方全过程质量控制体系 
在质控体系建立过程中，加强在传统鉴别、检查项以及含量测定等项目之外控制指标，譬如指纹图谱或特征图谱、DNA条形码检测技术、生物效价指标、效应成分指数以及质量标志物等方面内容。此外，指标选择需要综合考虑药材-饮片-“经典名方物质基准”所对应实物-制剂相关性，建立链条追溯式控制体系。企业在建立内控标准过程中，需要明确生产全过程中各环节影响因素及关键质控点和质量要求，并加以实际控制。企业内控标准要求高于药品注册标准。
1、解决经典名方在生产中关键技术问题，采用先进现代生产设备、分析设备及关键技术，系统性、针对性对经典名方提取工艺技术、浓缩干燥技术、制剂成型技术、质量分析技术等方面展开研究，掌握不同功效、不同品种经典名方生产、评价技术，有效解决经典名方生产中关键技术难题。经典名方古代医籍文献查询，考证各朝代医家处方代剂量及炮制变化、功能主治、适应症及经典医案记录等；
2、对每个经典名方品种建立指纹/特征图谱进行研究，加强经典名方专属性鉴别，从而最大程度保证经典名方批次之间有效性和质量一致性。按古代医籍原方记载进行标准汤剂制备，并进行相应制备工艺和标准研究；
3、建立涵盖从原料到生产到使用全产业链质量保障体系，建立标准包括中药材标准、饮片标准、标准汤剂标准、中间体标准、成品标准。采用合适现代制备工艺，制成适应现代服用制剂成品，建立药材、饮片、标准汤剂、中间体及成品标准，并进行其相关性研究，稳定性研究等，进行制剂非临床安全性研究，药效和毒理实验；
4、整个研究过程，均与标准汤剂做比对，根据各品种功能主治，在保证经典名方制剂质量稳定基础上进行辅料种类和用量筛选，优选出最佳制剂配方，并按照所有批次标准汤剂平均值制定经典名方质量标准。
五、研究中的技术难点
1、统一采用药材制备成与古代医籍记载一致合格中药饮片投料，由于药材炮制历代医籍记载情况有所不同，目前各医院处方名称和市场药材流通名称混乱，经典名方生产用所有饮片需统一规范炮制工艺，由生产企业自行炮制，制成与古代医籍原方记载保持一致且符合现代应用标准饮片；
2、经典名方采用现代制备工艺，制成符合现代应用制剂，已与古代医籍记载原方有所不同，均需要建立特征图谱与指纹图谱标准，从而最大程度保证经典名方与原方疗效和质量一致性；
3、经典名方品种多，需要针对不同品种中药味及功能主治设计合理制备工艺；
4、热敏性成分受热时间长易破坏，挥发性成分易损失，含挥发油药材提取工艺及制剂工艺研究技术非常关键；
5、为方便患者服用，研究时需采用适宜制剂方式，加入最少辅料制备成稳定成品；
6、批间一致性，研发过程中得到工艺路线、工艺参数、设备选型、过程控制技术或参数等必须经过中试验证和修正，通过分析中试规模批次，对其含量限度及其比例范围控制、各类成分总和及其比例关系控制应能表征批间检验样品质量轮廓，建立分析方法应能分辨出多批次间关键质量属性或差异。
六、研究案例 
××方甘草鉴别（薄层色谱） 
××方草甘HPLC指纹图谱的建立，以及指纹图谱用于不同工艺评估
七、研究平台
1、硬件建设
制剂研究
占地面积1500㎡，包括500㎡药材库房，600㎡固体制剂、液体制剂、半固体制剂研究实验室，400㎡中试研究实验室。拥有400余种药材样本（主产区及道地产区）。
制剂研发设备简介
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质量研究
占地1000㎡，包括理化研究实验室及仪器研究实验室，拥有各种HPLC、UPLC、GC、LC-MS、GC-MS等精密分析仪器30多台（套），采用沃特世和赛默飞网络版对计算机及色谱系统进行控制，确保研发合规性和数据可靠性。
项目管理
从根本上解决项目研究过程中的问题，全面把控项目研究质量和进度。按照ICH要求将风险评估纳入研发管理体系。
2、软件建设
·覆盖“人、机、料、法、环”的质量管理体系；
·覆盖研究计划、研究方案、研究流程、研究报告项目管理体系；
·覆盖“法规政策、实验技能、管理技能”培训体系；
·专业特征图谱/指纹图谱研究团队，长期开展中药材及制剂等质量标准研究工作，具有数百种中药配方颗粒指纹图谱研究知识积累；
•博士后工作站，吸引了数名高学历专业人才在站工作。
八、合作伙伴
1、技术支持
国内一流专家团队，包括北京中医药大学、四川大学华西药学院、四川省中医药科学院、成都中医药大学等；
2、药材基地
合作伙伴包括国内几十个药材基地；
3、中试基地
合作伙伴包括国内数家药物中试研究平台及中药饮片炮制、提取生产单位；
4、非临床安全性评价基地
合作伙伴包括国内数家GLP中心；
九、普思核心优势
·物质基础研究
依托于普思生物国内一流分离纯化技术优势，对上千种药材有着独家中药化学及对照品研究资料，能对经典名方物质基础研究提供有力数据资源保障。
·普思化合物库
普思生物提供超过1800种天然产物单体物质，其中包括不同等级、规格、纯度等约4000种产品，相关化合物化学信息和活性信息真实可靠。
·普思分析测试中心（CNAS）
普思生物下设分析测试中心，于2019年初通过CNAS认证。
普思生物将以精湛的技术和先进的设备、良好的敬业精神，为中医药（经典名方）事业的发展尽自己的一份力量，普思生物将不忘初心，牢记企业社会责任，为积极践行“健康中国”做出更大的努力！